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西安交通大學(xué)劉樂課題組Org. Lett.：可見光光氧化還原催化羧酸酐與烯烴的雙?；蜌漉；磻?yīng)

時(shí)間 :2023-07-11 10:40:08   來源 : 個(gè)人圖書館-CBG資訊公眾號(hào)


(相關(guān)資料圖)

羧酸酐作為一類非常重要的基礎(chǔ)原料，在醫(yī)藥、化工等領(lǐng)域中擔(dān)任著重要角色，在有機(jī)合成上是一類常見的親電試劑，可以被醇、胺等親核試劑進(jìn)攻發(fā)生親核取代反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)?；Ｗo(hù)。近些年來由于光催化領(lǐng)域的迅速發(fā)展，也有部分報(bào)道利用羧酸酐作為?；杂苫绑w，通過單電子還原得到酰基自由基實(shí)現(xiàn)后續(xù)的轉(zhuǎn)化。但是在上述兩種反應(yīng)歷程中，都只能利用酸酐分子中的一個(gè)?；?，同時(shí)會(huì)產(chǎn)生羧酸根離子作為廢棄物，因而導(dǎo)致整個(gè)反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性較低（如圖1, A）。基于該課題組前期致力于自由基轉(zhuǎn)化的研究和對(duì)這個(gè)問題的調(diào)研，設(shè)想能否通過自由基的策略，將有機(jī)膦試劑加入反應(yīng)體系中作為攫氧試劑，把反應(yīng)過程中產(chǎn)生的羧酸根離子再次利用起來，進(jìn)一步生成酰基自由基，提高反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性和轉(zhuǎn)化率（如圖1, B）。圖1. 羧酸酐在有機(jī)合成和烯烴1,2-雙官能化中的應(yīng)用（來源：Org. Lett.）1,4-二羰基化合物作為一種重要的有機(jī)合成骨架，在合成化學(xué)中扮演著重要角色。利用烯烴的1,2-雙酰基化反應(yīng)來制備1,4-二羰基化合物是一種最直接高效的合成策略之一。已有的利用酰基自由基實(shí)現(xiàn)烯烴的雙?；椒?，主要是以α-酮羧酸衍生物，酰基鹵化物，醛作為?；杂苫绑w，在不同的催化體系下實(shí)現(xiàn)1,4-二羰基化合物的制備（如圖1, C）。盡管這些方法在烯烴的1,2-雙?；矫嫒〉昧艘欢ㄟM(jìn)展，但這些體系對(duì)1,1-二芳基烯烴實(shí)現(xiàn)烯烴雙?；瘶?gòu)建含季碳中心的1,4-二羰基化合物效率要低得多。因此，開發(fā)一種新的策略來實(shí)現(xiàn)烯烴的1,2-雙?；瘶?gòu)建含季碳中心的1,4-二羰基化合物是非常有必要的。近日，西安交通大學(xué)化學(xué)學(xué)院劉樂課題組報(bào)道了可見光光氧化還原催化羧酸酐與烯烴的雙?；蜌漉；磻?yīng)（如圖1, D）。該反應(yīng)的關(guān)鍵在于利用三苯基膦作為電子犧牲試劑給出電子之后產(chǎn)生的三苯基膦自由基正離子可以進(jìn)一步作為攫氧試劑，捕獲羧酸根離子發(fā)生β-裂解，進(jìn)而將其轉(zhuǎn)化成?；杂苫＿@種策略首次將羧酸酐中的兩個(gè)羰基完全利用起來，接到烯烴雙鍵中來生成含季碳中心的1,4-二羰基化合物。首先，作者以1,1-二苯基乙烯1a（0.2 mmol, 1 equiv），苯甲酸酐2a（1.4 equiv）為起始原料，通過系統(tǒng)的條件優(yōu)化，以Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(1 mol%)作為光敏劑，Ph3P (2 equiv)作為電子犧牲試劑，CH3CN(0.2 M)作為溶劑在30 W的藍(lán)光下反應(yīng)18 h為反應(yīng)的最優(yōu)條件得到了88%含季碳中心的1,4-二羰基化合物3aa（圖2，entry 1），隨后又通過改變一系列的反應(yīng)條件，以1,1-二苯基甲乙烯1a（0.2 mmol, 1 equiv），苯甲酸酐2a（1.4 equiv），Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(1 mol%)作為光敏劑，Ph3P(1.5 equiv)作為添加劑，CH3CN/H2O (9/1, V/V, 0.2 M)作為溶劑在30 W的藍(lán)光下反應(yīng)18 h為合成烯烴氫苯甲酰化產(chǎn)物4aa的最佳反應(yīng)條件（如圖2，entry 10）。

aReaction conditions:1a(1.4 equiv),2a(0.2 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(1 mmol% ), Ph3P (1.5 equiv) in CH3CN (0.2 M) under nitrogen irradiated with blue LEDs for 18 h and isolated yields were given.bThe reaction was performed for 36 h.c2.0 equiv of Ph3P was employed.

圖2. 反應(yīng)條件優(yōu)化（來源：Org. Lett.）

首先作者考察了不同烯烴對(duì)雙?；磻?yīng)的影響，如圖3。結(jié)果表明各種不同的烯烴都具有廣泛的適用性，都能以中等至良好的產(chǎn)率得到相應(yīng)的目標(biāo)化合物。其中底物烯烴的空間位阻對(duì)反應(yīng)有一定的影響，氯在對(duì)位和間位（3af,3ag）的產(chǎn)物分別有92%和86%，但是氯在鄰位（3ah）的效果比較差，僅得到19%的產(chǎn)率。此外，作者分別將具有治療中樞神經(jīng)的藥物片段樟腦酸和具有治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腰痛、肩周炎、頸肩腕綜合征的藥物片段洛索酚引入到二苯基乙烯中，經(jīng)過反應(yīng)發(fā)現(xiàn)二者都可以以較高的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物（3ar,3as），這為藥物分子的合成提供了一種有效策略。接下來，作者使用不同的羧酸酐考察對(duì)反應(yīng)的影響，無論是富電子或者是缺電子的羧酸酐都是耐受的，并且以中高產(chǎn)率獲得相應(yīng)的產(chǎn)物（3at-3be），對(duì)于部分結(jié)果產(chǎn)率是中等的主要原因是在反應(yīng)體系中原料烯烴沒有完全轉(zhuǎn)化完，且部分酸酐在反應(yīng)體系中溶解性相對(duì)較差。

aReaction conditions:1(1.4 equiv),2(0.2 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(1 mmol% ), Ph3P (1.5 equiv), CH3CN (0.2 M), under nitrogen irradiated with blue LEDs for 18 h and isolated yields were given. rt = room temperature.bThe reaction was performed for 36 h.cThe reaction was performed for 24 h.

圖3.烯烴雙?；孜锲者m性考察（來源：Org. Lett.）

其次，作者考察了不同烯烴和不同羧酸酐對(duì)氫?；磻?yīng)的影響，如圖4。結(jié)果表明各種不同烯烴具有較好的耐受性，能以中等至良好的產(chǎn)率得到預(yù)期的產(chǎn)物。從圖3中可以得知底物烯烴的空間位阻對(duì)反應(yīng)有輕微的影響（4ag,4ai,4aj）。值得注意的是，作者使用酯基連接的兩個(gè)1,1-二苯基乙烯時(shí)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)能以90%的收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物（4al）。隨后，作者使用不同的羧酸酐考察對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果具有富電子或缺電子的不同酸酐以及包括噻吩和呋喃在內(nèi)的雜環(huán)都可以有效地應(yīng)用于該反應(yīng)體系中，得到對(duì)應(yīng)氫?；漠a(chǎn)物（4ao-4ax），其中轉(zhuǎn)化率相對(duì)較低的主要原因也是在反應(yīng)體系中原料烯烴沒有完全轉(zhuǎn)化完。

aReaction conditions:2(1.4 equiv),1(0.2 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(1 mmol% ), Ph3P (1.5 equiv), CH3CN/H2O (9/1, V/V, 0.2 M), under nitrogen irradiated with blue LEDs for 18 h and isolated yields were given. rt = room temperature.bPh3P (2.0 equiv), NH4HCO3(1.4 equiv), CH3CN (0.2 M), under nitrogen irradiated with blue LEDs for 36 h and isolated yields were given.c2(2.8 equiv),1(0.1 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(2 mmol% ), Ph3P (3.0 equiv), CH3CN/H2O (9/1, V/V, 0.1 M).

圖4. 烯烴氫?；孜锲者m性考察（來源：Org. Lett.）

然后，作者為了深入了解該反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列機(jī)理探究實(shí)驗(yàn)。首先，作者發(fā)現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下可以分離出65%產(chǎn)率的三苯基氧化膦，推測(cè)該反應(yīng)可能經(jīng)歷了一個(gè)攫氧的歷程。其次，在該反應(yīng)體系中加入常用的自由基抑制劑2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基（TEMPO）或2,6-二叔丁基對(duì)甲酚（BHT）時(shí)，3aa產(chǎn)率顯著下降，同時(shí)，相應(yīng)苯甲?；杂苫籘EMPO捕獲的中間體可以通過高分辨質(zhì)譜檢測(cè)到，間接表明苯甲酸酐在該反應(yīng)體系下能夠產(chǎn)生苯甲?；杂苫?，并且完成后續(xù)的自由基轉(zhuǎn)化歷程。（如圖5. A）。之后，作者使用了非對(duì)稱酸酐2q與1,1-二苯基乙烯反應(yīng)，生成了四種雙?；漠a(chǎn)物包括交叉雙?；漠a(chǎn)物（如圖5. B），結(jié)果與預(yù)期一樣。此外，當(dāng)使用CH3CN/D2O (9/1, V/V, 0.2 M)作為溶劑時(shí)，反應(yīng)能夠以88%收率得到氘代標(biāo)記產(chǎn)物4aa-D。當(dāng)作者在標(biāo)準(zhǔn)條件下使用CH3CN/D2O (9/1, V/V, 0.2 M)作為溶劑時(shí)，烯烴氫苯甲?；a(chǎn)物4aa不能夠轉(zhuǎn)化為烯烴氘苯甲?；a(chǎn)物4aa-D，表明產(chǎn)物4aa的H/D交換是不起作用的（如圖5. C）。推測(cè)該反應(yīng)體系中涉及到芐基負(fù)離子的生成以及芐基負(fù)離子被質(zhì)子化的歷程。此外，光照開關(guān)燈實(shí)驗(yàn)和量子產(chǎn)率的測(cè)試結(jié)果說明了該反應(yīng)是一個(gè)需要光促進(jìn)的自由基的途徑，且是一個(gè)非鏈?zhǔn)降淖杂苫^程。

圖5. 反應(yīng)機(jī)理探究（來源：Org. Lett.）

基于前面的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與文獻(xiàn)的檢索調(diào)研，作者提出了一個(gè)可能的反應(yīng)機(jī)理。光敏劑被光激發(fā)后到激發(fā)態(tài)*Ir3+[E1/2red（*Ir3+/Ir2+）= +1.21 V vs SCE]，對(duì)Ph3P（E1/2red= +0.98 V vs SCE）進(jìn)行單電子氧化，形成三苯基膦自由基正離子和還原能力更強(qiáng)的Ir2+物種（E1/2rd= -1.37 V vs SCE）。由于苯甲酸酐的氧化還原電位（E1/2red= -1.41 V vs SCE）比Ir2+物種更低，酸酐進(jìn)一步發(fā)生單電子還原在熱力學(xué)上似乎是不利的。然而，據(jù)報(bào)道還原電勢(shì)可以通過與路易斯酸的配位來調(diào)節(jié)。作者推測(cè)三苯基膦自由基正離子可能與苯甲酸酐絡(luò)合形成中間體物種A，進(jìn)而被Ir2+物種單電子還原產(chǎn)生苯甲?；杂苫鵆和中間體B。此時(shí)的中間體B可以經(jīng)過一個(gè)β-裂解脫去三苯基氧化膦進(jìn)而又生成苯甲?；杂苫鵆，后續(xù)苯甲酰基自由基C經(jīng)過自由基加成得到芐基自由基中間體D，進(jìn)一步被單電子還原稱芐基負(fù)離子中間體E。最后，芐基負(fù)離子中間體E的通過H2O質(zhì)子化作用得到氫苯甲?；漠a(chǎn)物4aa，或著通過對(duì)苯甲酸酐親核取代離去苯甲酸根離子得到雙苯甲?；a(chǎn)物3aa，而離去的苯甲酸根離子進(jìn)一步被光氧化的三苯基膦自由基正離子捕獲形成中間體B，并進(jìn)入另一個(gè)催化循環(huán)。

總結(jié)

西安交通大學(xué)劉樂研究員課題組開發(fā)了一種在溫和的光氧化還原條件下羧酸酐與烯烴的雙?；蜌漉；磻?yīng)新方法。對(duì)于烯烴的雙?；磻?yīng)而言，該反應(yīng)能有效合成一系列含季碳中心的1,4-二羰基化合物，這也是首次將羧酸酐的兩個(gè)羰基接到烯烴雙鍵中生成含季碳中心1,4-二羰基化合物的方法。該反應(yīng)的關(guān)鍵在于利用三苯基膦作為電子犧牲試劑給出電子之后產(chǎn)生的三苯基膦自由基正離子可以進(jìn)一步作為攫氧試劑，捕獲羧酸根離子發(fā)生β-裂解，進(jìn)一步生成?；杂苫?。而當(dāng)反應(yīng)體系中存在質(zhì)子源時(shí)，可以高選擇性的得到烯烴氫?；a(chǎn)物。該策略具有反應(yīng)體系簡(jiǎn)單，條件溫和，原子利用率高，原料易于合成，底物耐受性好等優(yōu)點(diǎn)。這一成果近期發(fā)表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.3c01787）。文章的通訊作者為西安交通大學(xué)劉樂研究員，第一作者是博士研究生周有康。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金和西安交通大學(xué)青年拔尖人才計(jì)劃的資金支持。

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